Hai năm rưỡi đã trôi qua kể từ sự kiện Lost July, một thảm họa phá hủy toàn bộ một thành phố và tạo ra làn sóng chấn động khắp thế giới. Trên hành tinh sa mạc No Man‘s Land, Vash the Stampede, một tay xạ thủ từng thề sẽ không lấy mạng ai, đối mặt với cuộc đối đầu cuối cùng cùng người anh trai Millions Knives, kẻ muốn hủy diệt hoàn toàn nhân loại. Khi số phận của họ va chạm, trận chiến định đoạt tương lai của cả nhân loại lẫn hành tinh bắt đầu.
